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异常的肠道微生态是引起结直肠癌发生的重要因素
时间:2020-11-10 00:06 作者: 点击: 次

肠道是人体内最大的微生态系统,其微生物品种超越1000种,数量占人体总微生物量的78%。风趣的是,肠道粘膜集结了人体约60%~70%的免疫细胞,成为保护人体健康的天然屏障,也可谓是人体“最大”的免疫器官。

流行病学研讨显现,肠道缓慢炎症会添加结直肠癌的发病率。炎症性肠病,尤其是溃疡性结肠炎,已被认为是结直肠癌的易感要素。近年来,学者们重视到反常的肠道微生态是引起结直肠癌产生的重要要素之一,但详细原因有待说明。

日前,《胃肠病》在线宣布了浙江大学隶属第二医院、浙江省肿瘤微环境与免疫医治要点试验室教授邱福铭团队联合黄建团队获得的最新研讨成果,提醒了菌群-免疫互作在肠炎相关肿瘤产生中的重要效果。

2015年,团队在黄建的带领下,发现了多核型髓源按捺性细胞在人体大肠癌炎性微环境中具有的重要免疫按捺效果,相关研讨以封面论文方式宣布于《免疫》杂志。

而在肿瘤微环境中,除多核型髓源按捺性细胞外,凯发游戏巨噬细胞发挥重要功用。

近年来,多项靶向肿瘤相关巨噬细胞的医治战略已进入临床前、临床1期试验,但是效果有限。学者们发现,肿瘤滋润巨噬细胞功用改动是由不同亚群所决议,因而巨噬细胞异质性成为约束靶向巨噬细胞临床转化的重要要素。

为描写肠炎相关肿瘤产生中巨噬细胞的动态演化进程,研讨人员构建出小鼠肠炎相关肿瘤模型,发现单核细胞样巨噬细胞特异性地富集在肠炎相关肿瘤产生的前期阶段。单核细胞样巨噬细胞作为巨噬细胞的一个亚群,它具有强排泄炎症性因子的效果,其数量改动对全体巨噬细胞的性质与功用影响深远。

团队研讨发现,假如在肿瘤未构成阶段下降单核细胞样巨噬细胞向肠道的堆集,能明显地下降肿瘤负荷,这就提示单核细胞样巨噬细胞或许是潜在的医治靶点。

“经过对肿瘤构成前不同阶段巨噬细胞进行探究,可以判定出特异性巨噬细胞亚群,然后经过干涉这群细胞影响肿瘤构成。”黄建介绍,该研讨能让咱们更好地了解肿瘤构成机制,为靶向异质性巨噬细胞亚群的肿瘤医治供给了或许性,为往后临床转化指引了新思路和新战略。

为何单核细胞样巨噬细胞会富集于肠炎相关肿瘤产生的前期阶段,终究是什么在指挥若定?

人体微生物群作为肠道内的“主人公”,遭到广泛重视。虽然从前多项研讨对肠道微生物群与癌症之间的联系进行了广泛的探究,但肠道细菌怎么协同免疫细胞影响肠炎相关肿瘤构成仍知之甚少。

有意思得是,当研讨人员运用抗生素耗尽肠道细菌时,肠道单核细胞样巨噬细胞数量显着削减,肠道肿瘤的产生也明显下降。进一步剖析原因,团队发现竟然是担任招募单核细胞样巨噬细胞的趋化因子CCL2的水平下降了。

“咱们企图去探究,为什么用抗生素医治的小鼠肠道中产生更少的CCL2?”邱福铭说,“当咱们发现脂多糖可以调控肠上皮CCL2的表达时,意识到这会是十分要害的切入点。”经过进一步的试验,研讨人员发现抗生素的运用削减了脂多糖水平,而假如进步脂多糖水平,则可以改动肠道中单核细胞样巨噬细胞的数量,然后影响炎症与成瘤。

既往研讨显现,肠癌安排中脂多糖水平明显上升,且多种脂多糖相关信号通路存在反常激活。研讨人员对其进行拓宽研讨,发现脂多糖不只可以调控单核细胞样巨噬细胞数量,还能进一步促进其活化并排泄相关细胞因子导致肠道产生白介素17 辅助性T 细胞的堆集。产白介素17 辅助性T 细胞已被报导关于肿瘤的产生开展起至关重要的效果。

研讨人员标明,以上这些机制不只在小鼠中存在,在人类中或许也是建立的。

比较于健康人群,溃疡性结肠炎、结直肠癌患者肠道中产脂多糖细菌增多;结合健康受试者、溃疡性结肠炎和肠炎相关结直肠肿瘤患者的转录组数据,研讨人员进一步发现,免疫细胞与细菌产品的相互效果,构成了肿瘤内互作网络的中心。

从前期的动物模型,到发现一类影响成瘤的巨噬细胞亚群,再从其过度征集推导出一条全新的菌群调控环路,研讨团队历经三年,解分出一个完好的菌群-免疫互作促进肠炎相关肿瘤产生的机制。

“许多研讨标明肠道细菌与肿瘤产生开展具有相关,但这项研讨不只确认了一种相关性,更重要的是论述了细菌怎么经过效果于肠道免疫应对然后调控肿瘤产生的机制,”邱福铭标明,此项研讨为说明人肠炎相关肿瘤中菌群-免疫互作的潜在机制奠定了科学根底,并为开发根据联合靶向微生态与微环境的免疫医治供给了思路。


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